邹步浩1 福泽嘉孝2 阿部哲朗3 许凤浩4 太田富久3 铃木信孝4
1.雅特食品株式会社 中医学研究室（日本国东京都）
2.爱知医科大学 预防?综合医疗中心（日本国爱知县）
3.金泽大学研究生院 医药保健学综合研究科·环境健康科学讲座（日本国金泽县）
4.金泽大学研究生院 医药保健学综合研究科·临床研究开发补充和替代医疗讲座（日本国金泽县）
摘要 槐耳颗粒是作为健康食品进入日本的，原本在中国作为新药被开发，成为处方药之一，所以基础研究和临床应用也很多，积累了很多证据。槐耳颗粒应用在很多方面，本综述总结了槐耳对研究数据最多的肝癌的影响。
关键词 槐耳 功能性食品 肝癌，免疫调节 补充和替代医疗
一、槐耳的起源
“カイジ”，汉字写作“槐耳”，是一种真菌（图1）。现存最古老的记载可追溯至东晋时代的葛洪（公元284-364年）所撰《肘后备急方》。之后，唐朝甄权的《药性论》、明朝李时珍的《本草纲目》等医书中记载了性味、功效和主治。这是一种寄生在古槐（槐树，Sophora japonica.）上的稀有中药，曾一度从中医或本草类书籍中消失。20世纪70年代末，根据晚期原发性肝癌患者服用槐耳后完全治愈的报告，中国卫生部（相当于日本厚生省）召集了多家药物研究机构的近百名研究人员，开始研发。经过约20年时间，以槐耳提取物为主要成分的“槐耳颗粒”作为中药第一类抗癌新药上市，大约10年前在日本厚生劳动省获批，作为保健食品出口到日本并在综合医疗领域得到了有效利用。
槐耳，学名为槐栓菌（Trametes robiniphila murr.）。根据在1973年的AinswORRth分类系统，属于真菌界（Fungi）-真菌门（Eumycota）-担子菌亚门（Basidiomycotina）-层菌纲（Hymenomycetes）-多孔菌目（Aphyllophorales）-多孔菌科（PolyporaCEAe）-栓菌属（Trametes）。槐耳颗粒中使用的槐耳提取物并非提取自槐栓菌子实体，而是通过发酵培养基而得到的菌质，其主要活性成分是被称为PS-T的水溶性多糖蛋白，其含有6种单糖和18种氨基酸，近年来也开始研究从槐耳提取物中除去蛋白质的槐耳多糖。
图1 槐耳（槐栓菌子实体）
图1 日本市售版槐耳颗粒包装（上图1：（3g×30袋）/盒；上图2：（20g×45袋）/盒；上图3：（20g×90袋）/盒 （日本汉方新药株式会社提供）
二、基础研究
1.诱导肝癌细胞凋亡
在向人肝细胞癌HepG2细胞及其阿霉素（ADM）耐药株HepG2/ADM或MHCC97细胞、SMMC-7721细胞中添加不同浓度的槐耳多糖或槐耳提取物的实验中，对癌细胞的抑制随着作用时间的延长而增强1-8。
通过添加槐耳提取物，HepG2细胞的增殖停留在G2-M期，DNA成为200bp的片段，呈现出凋亡的典型“阶梯”状2。槐耳提取物增加了Bax和P53/ target=_blank class=infotextkey>P53的表达，降低了Bcl-2的表达4，在5mg/ml和10mg/ml的浓度下，与10mg/L的5-氟尿嘧啶（5-FU）在相同程度上引起MHCC97细胞的凋亡4,5。根据膜联蛋白V-FITC荧光信号分析，研究者确认了癌细胞在早期凋亡4。槐耳多糖对MHCC97细胞增殖、黏附、迁移和侵袭的抑制作用不仅降低了AEG-1和N-钙黏蛋白（钙依赖性细胞黏附分子）表达，这是由于E-钙黏蛋白（膜贯通型细胞黏附分子）过度表达所致。槐耳多糖通过控制AEG-1/上皮-间充质转化（上皮癌细胞获得运动性更高的间充质细胞表型，成为易引起转移的状态）通路，阻碍MHCC97-H细胞的生长和转移8。
2.抑制肝癌血管新生
槐耳提取物在延迟血管内皮细胞从S期向G2-M期的进展，剂量1g/L或2g/L以上部分地、剂量10g/L完全抑制人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的增殖能力，呈剂量依赖性抑制血管新生9,10。HUVEC的运动性、黏附能力也明显降低10。在对接种HepG2细胞的小鼠给予槐耳提取物和丝裂霉素C（MMC）的实验中，槐耳提取物和MMC的联用比各自单用具有更高的肿瘤抑制效果，槐耳提取物的单用以及与MMC的联用显著降低了微血管密度（MVD）。槐耳提取物对血管内皮细胞的增殖、运动能力、黏附能力、血管新生能力产生负面影响，通过抑制肝癌组织的血管新生来扼止肝癌生长10。
3.改善肝细胞癌的耐药性
在用ADM、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）、槐耳提取物处理人正常肝L02细胞、HepG2细胞及HepG2/ADM细胞的实验中，TRAIL+槐耳提取物通过单用或TRAIL+ADM明显抑制了HepG2细胞及HepG2/ADM细胞。槐耳提取物组或TRAIL+槐耳提取物组的L02细胞的生存率高。TRAIL和槐耳提取物的组合被认为是治疗ADM或TRAIL耐药性的肝癌安全有效的方法11。研究者还观察到不同浓度的槐耳提取物对HepG2及HepG2/ADM的作用2,12。随着槐耳提取物的浓度从0.01g/L上升，对癌细胞的抑制率也上升了2。0.008g/L浓度的槐耳提取物未显示细胞毒性，部分克服了HepG2/ADM的耐药性12。通过与槐耳提取物联用，HepG2细胞的ADM和5-FU的IC502、HepG2/ADM的ADM、顺铂（CDDP）、MMC和5-FU的IC502、12显著降低，HepG2/ADM的相对耐药性逆转效率分别为79.0%、73.5%、97.4%和86.7%。HepG2/ADM细胞内ADM浓度明显增加，产生耐药的物质-P糖蛋白（P-gp）的MDR1的表达降低了33.7%。表明了槐耳提取物抑制MDR1表达，通过增加细胞内抗癌药物剂量，有可能改善HepG2/ADM的多药耐药性12。
在对肝癌大鼠模型从最开始或经过给予槐耳提取物或白介素-2（IL-2）9周后，调查其对抑癌基因PTEN及IL-2R阳性细胞的影响的研究中，槐耳提取物与IL-2同样增加了肝脏内IL-2R阳性细胞数，在促进细胞免疫的同时，也抑制了抑癌基因PTEN表达的降低，在肝癌发生初期和进展中都被确定具有抑制作用13。
任建庄等人使用了VX2肝癌的荷瘤兔，比较了生理盐水、TACE、TACE+槐耳提取物的处理效果1,14。接受TACE的2组ALT及AST暂时上升，但后来下降。第3和7天3组之间有显著差异，TACE+槐耳提取物组的ALT及AST较TACE组明显下降14。实验开始2周后，TACE+槐耳提取物组的平均肿瘤大小和肿瘤生长率明显低于其它两组1，MVD和血管内皮生长因子（VEGF）的表达比TACE组明显降低1,14。促细胞凋亡的Bax基因的表达顺序为TACE+槐耳提取物组、TACE组、生理盐水组。促癌症进展，对抗癌治疗产生负面影响的Bcl-2基因的表达顺序则相反。TACE+槐耳提取物组与TACE组相比，Bax表达明显高（83.33%vs.41.67%），Bcl-2表达明显低（16.67%vs.67%），显示了槐耳提取物与TACE的协同抗癌效果1。用TACE+MMC进行研究时，在TACE中与槐耳提取物或MMC联用的荷瘤兔在术后2周肿瘤的大小明显小于生理盐水组，TACE+槐耳提取物组的体重与生理盐水组相同，比TACE+MMC组明显重。无论是肝内转移还是肺转移，TACE+槐耳提取物组明显少于其他两组15。TACE+槐耳提取物组与TACE组相比，MVD和VEGF的出现明显降低1。槐耳提取物抑制肝细胞癌生长和血管新生并引起细胞凋亡，同时防止实验动物体重减轻和肝损伤，提高TACE疗效，抑制术后肝内和肺内转移。
陈莉等人在不同时期对肝硬化及肝癌大鼠模型给予槐耳提取物16或其活性成分PS-T17，研究了其对抗肝硬化及癌的作用16、抗癌基因及癌症进展的作用17。结果显示，槐耳提取物16或PS-T17给药组动物的体重减少变慢，致癌率明显下降。肝硬化被抑制，发病率降低。这些与槐耳提取物16或PS-T17的给药时间呈正相关，因此，槐耳提取物和PS-T有预防和抑制肝硬化、肝癌进展的效果。
对接受了啮齿类腹水型肝癌H22细胞移植的小鼠，14天内在腹腔内以1次/天的频率注射与生理盐水浓度不同的槐耳多糖（25mg/kg、50mg/kg）的实验中，通过给予槐耳多糖，荷瘤动物的肝、肾等主要脏器未出现毒性，肿瘤大小、生存期、肺转移及免疫抑制细胞因子的IL-10、CD8+细胞受到抑制，免疫器官脾脏和胸腺的相对重量及淋巴细胞增殖，免疫刺激细胞因子的IL-2、γ干扰素（IFN-γ）、CD4+细胞和NK细胞升高18。在皮下接种H22细胞，对小鼠以口服生理盐水、槐耳颗粒、沙利度胺、槐耳颗粒+沙利度胺灌胃28天的实验中，与生理盐水组相比，接受任何一种处理的小鼠肿瘤重量和肿瘤组织CD31阳性率（MVD的指标）明显偏低。与生理盐水组相比，槐耳颗粒+沙利度胺组的VEGF表达降低、肿瘤重量及肿瘤组织CD31阳性率明显低于槐耳颗粒或沙利度胺组。可认为槐耳颗粒通过抑制VEGF表达和MVD，促进凋亡来抑制肝细胞癌的生长，另外还确认了与沙利度胺的协同作用19。
在裸鼠肝内移植人肝细胞癌LCI-D20，从次日开始，将实验动物分为小剂量槐耳提取物（0.5g/kg/d，灌胃给药）组、大剂量槐耳提取物组（4.5g/kg/d，灌胃给药）、5-FU组（10mg/kg/d，腹腔内给药）、小剂量槐耳提取物与5-FU联用组（槐耳提取物0.5g/kg/d灌胃给药+5-FU 10mg/kg/d腹腔内给药）、生理盐水组（10mg/kg/d，腹腔内给药）5组，观察35天。大剂量槐耳提取物组及小剂量槐耳提取物+5-FU联用组的癌症与生理盐水组相比明显缩小，肺转移率、MVD、VEGF浓度明显降低。小剂量槐耳提取物组及5-FU组与生理盐水组之间无差异。5-FU组中未发现血管内皮细胞凋亡。据了解，其呈剂量依赖性引起癌细胞及血管内皮细胞的凋亡，抑制移植肝癌向局部及肺转移，与5-FU联用，该作用增强20。在另一项实验中，将LCI-D20细胞接种到裸鼠的肝脏glisson鞘下，与生理盐水组相比，连续4周服用槐耳提取物的动物的癌细胞肺转移、肝内扩散和腹腔淋巴结转移数明显减少，肿瘤也缩小。由于肿瘤组织中的MMP-2、MMP-9明显偏低，因此表明了槐耳提取物对肝癌侵袭、转移能力的抑制作用可能是MMP-2、MMP-9表达抑制所致21。
0.5-120mg/kg的槐耳多糖经口服、胃内或尾静脉注射给药明显抑制了SMMC-7721荷瘤小鼠的肿瘤增殖及肺内转移7,22。增殖核抗原（PCNA）7、22、MVD22和CD347表达下降和TUNEL阳性细胞比例上升7、22表明癌细胞增殖和微血管形成受到抑制。槐耳多糖有降低血清MMP2及VEGF7，降低肿瘤细胞内的HIF-1α、VEGF7,22、MMP2、bcl-2、N-钙黏蛋白、STAT3，MTDH7、AUF-1和AEG-122的表达，升高bax和NE-钙黏蛋白的表达的抗癌效果。作者们总结，槐耳多糖在针对原发性肝癌的肿瘤形成和转移特别是在进展期方面是很有希望的化学预防药物。
三、临床研究
1.术前单独使用
原发性肝癌患者使用颗粒治疗的基本剂量为20g/次，1日3次。71-87%的患者的肝脏痛23-27、76-79%的患者的乏力、61-69%的患者的腹胀、42-45%的患者的腹水23、24、85.0%的患者的食欲不振27、65.4%的患者的体重减轻和80.2%的患者的精神状态恶化25得到缓解。疲劳、失眠28、黄疸29和QOL（用KPS评分评价）29-31也有明显改善。AFP数值阳性的患者中的38.0-83.3%通过治疗稳定或下降23-25,28。12.0-100%的患者在治疗后肿瘤缩小或稳定的23-28,30-33。半年生存率为39.8-94.7%，1年生存率为13.3-73.7%24,25,27,28,33，3年生存率为1.7-10.5%28。对原发性肝癌患者单独使用槐耳颗粒，可以阻碍肿瘤进展，改善肝脏疼痛、腹部张力、食欲不振等症状，减轻AFP的异常，改善QOL及生存期。1年生存率明显优于5-FU 34，在症状改善中，对局部疼痛的缓解作用最受好评，有报道称服用3-5次后可明显缓解35。
2.与经导管药物灌注（TAI）联用
将125名晚期转移性肝癌患者随机分为62名治疗组和63名对照组，进行TAI。联用组仅用槐耳颗粒20g×3次/天，联用2个月。联用组的有效率（CR+PR+MR+SD）明显高于对照组（87.1%vs.69.8%）。可知，与槐耳颗粒联用可以提高TAI对转移性肝癌的抑制效果。
另外，对照组在治疗后QOL明显恶化，而联用组没有变化。治疗后，中医学的“气虚血瘀”证的出现率、白细胞减少、ALT及胆红素的III-IV级毒性反应，联用组也明显减少。从半年、一年、2年的随访数据来看，半年生存率没有差别，1年生存率为74.2%vs.55.6%，2年生存率为51.6%vs.26.9%，联用组明显优异36。
3.与经动脉化疗栓塞术（TACE）联用
在TACE与槐耳颗粒联用的报道有很多。疗程从2周到6个月，范围很广。在肿瘤大小缓解率的评估上，与与槐耳颗粒不联用的患者相比，2周为62.1%vs.50.8% 37，2个月73.7%vs.47.4%38，3个月为66.7%vs.53.3%39，66.7%vs.45.8% 40，6个月为44.0%vs.32.0%41，87.1%vs.73.3%42，1年为72.4%vs.64.3%42，与槐耳颗粒联用的患者明显偏高。另一方面，也有报告显示，1个月43或2个月44没有显著性差异。另外，通过与槐耳颗粒联用，患者的AFP下降37、45，下降的平均持续时间明显长于对照组41、45。CD3+明显上升，CD3+45、CD4+40、CD4+/CD8+40,45、NK细胞（%）40和IL-240明显高，CD8+明显低40。复发转移率为43.75%vs.58.33%40，6个月生存率为85.21%vs.71.12%40，100%vs.90.3%42，60.6%vs.52.3%37，96.7%vs.86.7%39，1年生存率为75.63%vs61.85%40，93.5%vs.80.6%42，21.1%vs13.5%37，73.3%vs.60.0%39，2年生存率为16.7%vs.10.8%37，两种联合治疗组均显著有效。
另外，联用组的TACE次数可显著减少42。另外，联用组TACE次数明显减少42。槐耳颗粒联用组的QOL改善率与未联用组相比显著改善37、41、43、44。在治疗后的Child-Pugh分类中，联用组也是有效的37。关于不良反应，合用组食欲下降43、恶心、呕吐40、骨髓抑制出现率40、43、44和肝功能损伤40、43明显较少。原发性肝癌患者联合使用TACE和槐耳颗粒可以提高细胞免疫，在提高中短期疗效的同时，减轻TACE引起的副作用，改善患者的QOL，抑制残存癌细胞，降低AFP，减少TACE的次数，降低复发转移率，提高生存率。
4.中药和放疗联用
在只观察中药、中药+槐耳颗粒、中药+放疗、中药+槐耳颗粒+放疗等4种组合的研究中，与没有与槐耳颗粒联用的组相比，肿瘤缩小稳定率为92%vs.60%，AFP下降率为57%vs.14%，肝脏疼痛缓解率为89%vs.46%，腹胀缓解率为75%vs.18%，腹水缓解率为44%vs.0%，非常有效。在白细胞白血球降至4.0×109/L的病例的比例方面，服用了槐耳颗粒的组的2.8%明显低于未服用的组的46%。槐耳颗粒抑制肝癌增殖，改善症状。特别是对肝部疼痛、腹胀和腹水有明显的效果。除此以外还降低AFP，防止白细胞计数减少46。
5.与经皮微波凝固治疗联用
在经皮微波凝固治疗与槐耳颗粒联用30天的研究中，微波凝固治疗单独使用组和槐耳颗粒联用组均通过治疗明显改善了腹痛、腹部张力、食欲不振、乏力、ALT、总胆红素和血清AFP定量，槐耳颗粒联用组的改善率明显高。另外，QOL的改善只在联用组中得到确认，治疗后，经皮微波凝固治疗单独使用组的白细胞明显下降，而联用组没有变化。通过在经皮微波凝固治疗中联用槐耳颗粒，可防止患者白细胞计数减少，改善QOL47。
6.与射频消融术联用
在射频消融术与槐耳颗粒联用3个月的研究中，射频消融术和槐耳颗粒联用组的QOL优良率和完全肿瘤坏死率（80.6%，80.6%）明显高于射频消融术单用组（16.7%，50%）。粒细胞＜2.0×109/L的比例为22.6%vs.53.3%，联用组明显偏低。射频消融术和槐耳颗粒联用可改善原发性肝癌患者的QOL，抑制骨髓抑制，提高肿瘤坏死率48。
7.切除术后单独使用
赵建军等对原发性肝癌术后治疗组患者给予槐耳颗粒60g/天，共6个月。6个月后与未服用槐耳颗粒和其他抗癌药物的对照组相比，治疗组的复发率较低（40.9%vs.61.7%），CD4（44.6%vs.39.5%）和NK细胞（13.3%vs.11.2%）较高，治疗效果显著。治疗组术后6个月的VEGF及随访期转移复发率也明显低于对照组，平均22个月的随访期，治疗组累计生存率为81.82%，明显高于对照组（63.83%）。可认为槐耳颗粒通过改善免疫功能，抑制血清VEGF表达，降低癌转移复发率，提高生存率和改善预后49。IFN-γ，以IL-2为Th1细胞因子，IL-4，IL-10为Th2细胞因子，术前和术后40日，用RT-PCR法对18例原发性肝癌患者外周血单核细胞Th1/Th2细胞因子的mRNA表达进行了研究，对于术前类似的Th1型细胞标志物表达，术后服用槐耳颗粒1个月的患者与未服用相比，术后40天Th1型细胞因子表达明显增高。发现槐耳颗粒在Th1方面促进了患者的Th1/Th2平衡50。在张玲等人观察到的患者中，术后6个月内服用槐耳颗粒的复发明显受到抑制。12例对照组的术后半年和1年的复发率为16.7%和41.7%，而16例槐耳颗粒组的仅为0和12.5%35。阎涛等人进行的槐耳颗粒给药6个月以上的研究中，无论是1、3、5年的总生存率还是复发患者的生存率，槐耳颗粒组都明显高于对照组。在多变量分析中，槐耳颗粒的服用与合并肝炎、肝硬化的严重度、癌栓一起，成为单独影响肝癌患者术后总生存率的主要原因。切除术后服用槐耳颗粒和临床病理学分类是伴随复发生存率的独立因素。原发性肝癌术后给予槐耳颗粒有助于降低复发率，延长复发后的生存期，提高患者的总生存率51。
8.实施伽马刀术的病例中的使用
将接受伽玛刀术的肝癌患者随机分为两组，仅治疗组在术后1周后给予槐耳颗粒20g×3次/日，给药2个月。在槐耳颗粒服用组中，与对照组相比，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK、TER和RBC-C3bRR的数值明显上升，免疫功能变化在2个月后发现有显著性差异。虽然使用槐耳颗粒可以提高患者免疫功能，但术后1个月后开始使用比较妥当52。
9.肝癌患者肝移植术后的使用
在冯晓彬等人的研究中，使用槐耳颗粒显著提高了肝癌病例肝移植术后的NK细胞、CD4+/CD8+和IL-2的活性53。莫斌等人根据是否使用槐耳颗粒，将肝移植术后患者分为56例治疗组和150例对照组，对数据进行了比较。治疗组的生存期及无病生存期明显长于对照组。按照米兰标准，UCSF标准和成都标准分了子组，在符合这些标准的患者（被认为是早期癌症）中，治疗组和对照组之间生存期和生存率无差异，但是超出这些标准的患者（几乎都是晚期），治疗组和对照组间生存期和生存率有显著差异。槐耳颗粒对中期、晚期肝癌肝脏移植术后患者的生存状况改善和生存期延长显示出有效性54。在黄炜等人进行的类似研究中，治疗组的2年内转移复发率、无病生存率、生存率比对照组有所改善，但在统计学上无显著性55。
四、总结
槐耳颗粒应用于肝癌临床已有20多年，基础研究和临床报告不断增加.除抗癌作用外，还可减轻疼痛，改善食欲和体重下降，有报告称生活质量提高。另外，与化疗联用产生相乘效果，减轻副作用，延长了生存期。除了一部分患者出现腹泻症状以外，几乎无副作用，成为补充和替代医疗或统合医疗的有力候选药物。遗憾的是，包括日本在内，槐耳颗粒在中国以外的国家还未被登记为药品，临床研究很难开展和验证。另外，由于价格高，服用量大，日后，有效成分的精制和它们的量产所带来的的价格下降值得期待。
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